Fenotiatsiinijohdannaiset ovat yksi tärkeimmistä lääkeryhmistä modernissa farmakologiassa, joita käytetään mielenterveyshäiriöiden ja muiden sairauksien hoidossa. Neuroleptisten ja antipsykoottisten vaikutusten löytö tehtiin sattum alta allergialääkkeiden kehittämisen aikana. Perusominaisuuksien lisäksi niille on ominaista monenlaiset vaikutukset ihmiskehoon, mikä riippuu pitkälti yhdisteiden kemiallisesta rakenteesta.
Yleinen kuvaus
Fenotiatsiinijohdannaiset ovat nykyaikaisten psykoosilääkkeiden tärkeimpiä edustajia. Fenotiatsiinia, josta tämän farmakologisen ryhmän aineet syntetisoidaan, käytettiin lääketieteessä aiemmin lois- ja antiseptisenä lääkkeenä, mutta tällä hetkellä se on menettänyt merkityksensä. Nyt sitä käytetään maataloudessa hyönteismyrkkynä ja antihelminttisenä aineena. Tällä aineella ei ole psykoottisia eikä neurotrooppisia ominaisuuksia.
Vuonna 1945 ranskalaiset tutkijat havaitsivat, että kun N-dialkyyliaminoalkyyliradikaaleja lisätään sen kaavaanvoit saada yhdisteitä, joilla on antipsykoottista vaikutusta.
Yleensä neuroleptisten johdannaisten kemiallinen rakenne voidaan esittää seuraavasti:
Farmakologinen vaikutus
Fenotiatsiinijohdannaisista on saatu lääkkeitä, joilla on seuraava vaikutus:
- antihistamiini;
- spasmodic;
- antipsykootti;
- rauhoittava;
- masennuslääke;
- hypoterminen (kehon lämpötilan lasku);
- antiarytminen;
- verisuonia laajentava;
- antiemeettinen;
- muiden lääkkeiden tehon lisääminen: kipulääkkeet, kouristuslääkkeet ja unilääkkeet.
Rauhoittavan vaikutuksen lievästä luonteesta johtuen tällaisia lääkkeitä kutsutaan rauhoittajiksi (latinasta tran-quillns - hiljainen, rauhallinen). Tämän ryhmän keinojen kehittämisen myötä lääkäreillä on mahdollisuus puuttua ihmisen henkisiin prosesseihin. Niiden pääasiallinen toimintamekanismi on estää adrenaliinin vaikutus aivojen retikulaariseen muodostukseen. Aivolisäke-lisämunuaiskuoren järjestelmä on mukana tässä prosessissa.
Ensimmäinen laaj alti käytetty lääke oli Aminatsiini. 10 vuotta sen vastaanottamisen jälkeen sitä käytti jo noin 50 miljoonaa ihmistä. Yhteensä on syntetisoitu noin 5000 fenotiatsiinijohdannaista. Näistä noin neljäkymmentä käytetään aktiivisesti terapeuttisessa käytännössä.
Neuroleptien käyttöala - fenotiatsiinijohdannaiset
Antipsykoottisia lääkkeitä käytetään seuraaviin sairauksiin:
- Psyykkiset häiriöt: skitsofrenia; neurasthenia; delirium, hallusinaatiot; neuroosit; unettomuus; ahdistus ja pelko; emotionaalinen jännitys; lisääntynyt kiihtyvyys; delirium tremens ja muut.
- Vestibulaarisairaudet.
- Leikkaus: yhdistettynä yleisanestesiana.
Joillakin lääkkeillä on selvempi antipsykoottinen ominaisuus, kun taas toiset ovat aktiivisia psykoosilääkkeitä. Alifaattisten ja piperatsiinisarjojen fenotiatsiinijohdannaiset yhdistävät antipsykoottisen vaikutuksen (deliriumin eliminointi, automatismit) ja rauhoittavan vaikutuksen.
Fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet
Näiden yhdisteiden pääominaisuudet ovat:
- Ulkonäkö - Valkoisia kiteisiä jauheita (osa kermaisia), hajuttomia.
- Hygroskooppisuus (imee kosteutta ilmasta).
- Hyvä liukoisuus veteen, alkoholeihin, kloroformiin. Yhdisteet ovat liukenemattomia eetteriin ja bentseeniin.
- Nopea hapetus. Tässä tapauksessa radikaali voi hajota, muodostuu sulfoksideja, typpihappoa ja muita aineita. Prosessi kiihtyy valon vaikutuksesta. Kemiassa näiden yhdisteiden hapettamiseen käytetään rikkihappoa, kaliumbromaattia tai -jodaattia, bromivettä, vetyperoksidia, kloramiinia ja muita reagensseja.
- Johdannaisten hapetustuotteet liukenevat hyvinorgaaniset liuottimet. Ne on maalattu kirkkailla väreillä (puna-vaaleanpunainen, kelta-vaaleanpunainen, lila). Tätä ominaisuutta käytetään fenotiatsiinilääkkeiden ja niiden metaboliittien havaitsemiseen ja kvantifiointiin eri kehon nesteissä.
- Perusominaisuuksien ilmentymä. Kun ne reagoivat happojen kanssa, ne muodostavat suoloja, joilla on samat liukoisuusominaisuudet.
- Valossa nämä aineet ja niiden liuokset voivat saada punertavan värin.
Fenotiatsiinijohdannaisia ei esiinny luonnossa. Ne saadaan synteettisesti uuttamalla orgaanisilla liuottimilla alkalisista vesiliuoksista. Lääkkeet säilytetään kuivassa, pimeässä paikassa tiiviisti suljettuna (suojatakseen hapettumiselta).
Farmakokinetiikka
Neuroleptit, fenotiatsiinijohdannaiset, imeytyvät vereen pääasiassa suolistossa. Koska ne ovat luonteeltaan hydrofobisia, tämä helpottaa niiden vuorovaikutusta proteiinien kanssa. Ne sijaitsevat pääasiassa aivoissa, maksaassa ja munuaisissa.
Fenotiatsiinijohdannaiset erittyvät virtsaan ja osittain ulosteisiin. Virtsasta niitä havaitaan pääasiassa metaboliittien muodossa, joita voi olla useita kymmeniä tyyppejä lääkkeen ottamisen yhteydessä. Näiden aineiden biologinen muuttuminen ihmiskehossa tapahtuu seuraavien pääreaktioiden mukaisesti:
- hapetus, sulfoksidien, sulfonien muodostuminen;
- demetylaatio;
- aromaattinen hydroksylaatio.
Toksikologia
Muiden psykotrooppisten lääkkeiden tavoin sivu- ja toksiset vaikutukset ilmenevät myös fenotiatsiinijohdannaisissa. Toksikologisessa kemiassa kuvataan suuri määrä myrkytyksiä, joita esiintyy usein yhdistettynä muihin lääkkeisiin (antibiootit, insuliini, barbituraatit ja muut). Näiden lääkkeiden ottaminen suurina annoksina voi olla kohtalokasta.
Nämä aineet voivat kerääntyä ihmiskehoon. Terapeuttiset annokset erittyvät hitaasti (esimerkiksi "Aminatsiini" annoksella 50 mg / päivä erittyy 3 viikon kuluessa). Fenotiatsiinijohdannaisia sisältävien lääkkeiden myrkytyksen luonne riippuu iästä, sukupuolesta, annoksesta, eikä sillä ole erityisiä oireita. Kuoleman jälkeen nämä yhdisteet ja niiden metaboliitit pystyvät säilymään ihmiskehossa 3 kuukautta. Myrkytettyjen potilaiden diagnoosi tehdään virtsan ja veren tutkimuksella.
Johdannaisten kvantitatiivinen määritys suoritetaan useilla menetelmillä:
- happo-emästitraus;
- kerimetria (redox-titraus ceriumilla);
- spektrofotometrinen menetelmä (käytetään tehdasvalmisteisten lääkkeiden analysointiin);
- Kjeldahl-menetelmä;
- jodometria;
- fotokolorimetrinen menetelmä;
- gravimetria;
- epäsuora kompleksometrinen titraus.
Luokittelu
Äärimmäisen farmakologisen vaikutuksen luonteen perusteella näistä lääkkeistä erotetaan 2 pääryhmää:
- 10-alkyylijohdannaiset (neuroleptiset, rauhoittavat ja antiallergisetvaikutus);
- 10-asyylijohdannaiset (käytetään sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa).
Fenotiatsiinialkyylijohdannaisia ovat "Promatsiini", "Prometatsiini", "Klooripromatsiini", "Levomepromatsiini", "Trifluoperatsiini". Niissä on lipofiilinen ryhmä, jossa on tertiäärinen typpi asemassa 10 (katso rakennekaavio yllä). Asyylijohdannaisia ovat mm. "Moracizin", "Etacizin", jotka sisältävät karboksyyliryhmän aktiivisten molekyylien rakenteessa.
On myös toinen luokitus - typpiatomien radikaalien luonteen mukaan. Fenotiatsiinijohdannaisten vaikutuksen vertailuominaisuudet ja niiden jakautuminen sen perusteella on esitetty alla olevassa taulukossa.
| Johdannaisten ryhmä | Pääasiallinen farmakologinen vaikutus | Tyypillinen edustaja | sivuvaikutusten esiintymistiheys |
| Alifaattinen | Lievä antipsykoottinen ja rauhoittava aine | Klooripromatsiini | Keskitaso |
| Piperatsiinit | Vahva antipsykoottinen, antiemeetti, kohtalainen masennuslääke, aktivoidaan | Trifluoperatsiini | Korkea |
| Piperidiini | Lievä antipsykoottinen, rauhoittava, ahdistuneisuuslääke, korjaava toiminta | Tioridatsiini | Matala |
Uuden sukupolven lääkkeitä ovat seuraavat:
- masennuslääkkeet ("Ftorocysiini");
- tarkoittaa sepelv altimoiden laajentamista ("nonaklatsiini");
- rytmihäiriölääkkeet ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemeettinen ("Tietyyliperatsiini").
Alifaattiset johdannaiset
Alifaattisia fenotiatsiinijohdannaisia ovat lääkkeet, kuten:
- Klooripromatsiinihydrokloridi (tuotenimet ovat Largactyl, Aminazine, Plegomatsine).
- Levomepromatsiini ("Metotrimepratsiini", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("pipotiatsiini").
- Propatsiini ("Promatsiini").
Yksi tämän ryhmän laajimmin käytetyistä lääkkeistä on klooripromatsiini. Sillä on seuraava vaikutus:
- antipsykoottinen (vähentää harhaluuloja, hallusinaatioita skitsofreniapotilailla, vähentää aggressiivisuutta);
- rauhoittava (vaikutelman poistaminen, fyysisen aktiivisuuden vähentäminen, akuutin psykoosin poistaminen);
- unilääkkeet (suurina annoksina);
- anksiolyyttinen (vähentää pelkoa, ahdistusta, jännitystä);
- antiemeettinen (joskus käytetty vaikean oksentelun hillitsemiseen);
- antiallerginen (salpaa histamiinireseptoreita);
- lihasrelaksantti (rentoutuslihakset);
- hypoterminen (kehon lämpötilan lasku hypotalamuksen lämmönsäätelykeskuksen tukahdutuksen vuoksi);
- lisääntynyt anestesia, unilääkkeet ja muut keskushermostoa lamaavat lääkkeet.
Piperatsiinijohdannaiset
Piperatsiinifenotiatsiinijohdannaisia ovat:
- Meteratsiini.
- Proklooriperatsiini.
- Flufenatsiinihydrokloridi ("Flufenatsiini", "Flufenatsiini", "Moditen").
- Etaleratsiini.
- Tioproperatsiini.
- Flufenatsiini-dekanoaatti ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperatsiinihydrokloridi ("Triftatsiini", "Stelatsiini").
- Perfenatsiini.
- Metofenatsaatti ("Frenolon").
Nämä lääkkeet ovat aktiivisempia psykoosilääkkeinä, mutta ne aiheuttavat myös selvempiä sivuvaikutuksia (ekstrapyramidaalisia häiriöitä). Frenolonilla on vähiten tällaisia komplikaatioita.
Trifluoperatsiini on tyypillinen antipsykootti fenotiatsiinijohdannaisten ryhmästä. Sillä on aktiivisempi vaikutus psykoosin hoidossa kuin klooripromatsiinilla. Rauhoittava ja lisämunuaistä estävä vaikutus vähenee. Perfenatsiinia ja trifluoperatsiinia käytetään usein tehokkaina antiemeetteinä säteily altistuksen aiheuttamissa sairauksissa. Moditen-depotille on ominaista pidempi vaikutus kuin muilla tämän ryhmän lääkkeillä (terapeuttinen vaikutus kestää 1-2 viikkoa).
Pipediinijohdannaiset
Piperidiiniryhmäfenotiatsiinijohdannaisiin kuuluvat seuraavat lääkkeet:
- Tioridatsiini (Sonapax).
- Perisyatsiini ("Neuleptil").
- Pipotiatsiini ("Piportil").
- Melleril.
- Tiodatsiini.
Nämä lääkkeet ovat vähemmän aktiivisia ja niillä on vähemmän sivuvaikutuksia. Niillä on hyvä rauhoittava vaikutus ilman uneliaisuutta. Suuremman turvallisuutensa vuoksi niitä määrätään usein iäkkäille potilaille. Suurina annoksina käytettynä ne voivat kuitenkin aiheuttaa kardiotoksisia vaikutuksia ja verkkokalvon tuhoutumista. Pipotiatsiinilla on pitkäkestoinen vaikutus kuukauden ajan, joten sitä käytetään vakavien mielenterveyshäiriöiden hoidossa avohoidossa.
Vasta-aiheet ja yliannostus
Vasta-aiheet kunkin edellä mainitun kolmen ryhmän tyypillisten psykoosilääkkeiden käyttöön on esitetty taulukossa:
| Lääkkeen nimi | Rajoitukset | Yliannostus |
| "Klooripromatsiini" |
1. Raskaus ja imetys. 2. Yksilöllinen intoleranssi komponenteille. 3. Kooma, keskushermoston lama. 4. Vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta. 5. Sappikivitauti ja virtsakivitauti. 6. Akuutti aivoverenkiertohäiriö ja aivovamma akuutissa jaksossa. 7. Kilpirauhashormonien tuotannon väheneminen. 8. Sydämen vajaatoiminta dekompensaatiovaiheessa, vakavat sydämen patologiatverisuonijärjestelmä. 9. Tromboembolia, verisairauksia. 10. Ruoansulatuskanavan haavaiset leesiot (akuuttivaiheessa). 11. Kulman glaukooma. 12. Lasten ikä 1 vuoteen asti. |
Neuroleptinen oireyhtymä (korkea lihasjänteys, mielenterveyshäiriöt, kuume), hypotensio, toksinen maksavaurio, hypotermia |
| "Trifluoperatsiini" |
1. Pp. Edellisen korjaustoimenpiteen kohdat 1-4, 8, 9. 2. Alle 3-vuotiaat lapset. |
Hypotensio, rytmihäiriöt, takykardia, visuaalisen havainnoinnin ja refleksien häiriöt, sokki, kouristukset, desorientaatio, hengityslama, levottomuus, hypotermia, pupillien laajentuminen. |
| "Tioridatsiini" |
1. Pp. 1-4, 6, 8, 12 (katso "Klooripromatsiini"). 2. Porfyriinitauti. 3. Masennus. 4. Varovasti nimitä potilaat, joilla on patologia kappaleiden mukaisesti. 4, 7, 10, 11 (katso "Klooripromatsiini"), samoin kuin alkoholin väärinkäyttö, rintasyöpä, eturauhasen liikakasvu, epilepsia, heikentynyt hengitystoiminta, Reyen oireyhtymä ja vanhuus. |
Uneliaisuus, virtsaaminen, kooma, sekavuus, suun kuivuminen, hypotensio, kouristukset, hengityslama. |
Sivuvaikutukset
Useimmat fenotiatsiinipohjaiset neuroleptit ovat "tyypillisiä" sivuvaikutusten suhteen, eli ne aiheuttavat ekstrapyramidaalisia häiriöitä (merkkejäparkinsonismi):
- lisääntynyt lihasjänteys;
- vapina;
- moottorin hidastuminen (aktiivisten liikkeiden hidastuminen);
- maski kasvot, harvinainen räpyttely;
- jäätymistä yhdessä asennossa ja muita vähitellen lisääntyviä oireita.
Fenotiatsiiniantipsykootit aiheuttavat seuraavat yleisimmät sivuvaikutukset:
- suuntautuneisuus avaruudessa;
- allergiset reaktiot iholla ja limakalvoilla, pigmentaatio, herkkyys auringonvalolle;
- kuukautisten epäsäännöllisyys;
- galaktorrea (epänormaali maidoneritys rintarauhasista, ei liity imetykseen);
- kasvojen ja kaulan lihasten spastiset supistukset;
- impotenssi;
- rintojen suurennus;
- hypertermia;
- verenpaineen lasku ja sen vaihtelut;
- motorinen levottomuus, levottomuus;
- takykardia;
- uneliaisuus;
- vähentynyt sylki- ja ruuansulatusrauhasten tuotanto, suun kuivumisen tunne;
- heikentynyt maha-suolikanavan motiliteetti;
- hemolyyttinen anemia;
- virtsaretentio.
Monet näistä huumeista aiheuttavat riippuvuutta pitkällä aikavälillä käytettynä.
Vuorovaikutus muiden lääkkeiden kanssa
Fenotiatsiinijohdannaisten samanaikaista antoa koskevat rajoitukset liittyvät yliannostukseen johtaviin ilmiöihin jasivuvaikutukset. Ei ole suositeltavaa yhdistää niitä seuraaviin aineisiin:
- alkoholi (parantuneet rauhoittavat ominaisuudet);
- verenpainetta alentavat lääkkeet verenpainetaudissa, beetasalpaajat (ortostaattisen hypotension kehittyminen);
- "Bromokriptiini" (veren prolaktiinipitoisuuden nousu, mikä johtaa hormonaalisiin häiriöihin);
- keskushermostoa lamaavat lääkkeet (kouristuslääkkeet, huumausainesärkylääkkeet, barbituraatit, unilääkkeet) - vakavien masennustilojen ja muiden mielenterveyshäiriöiden esiintyminen;
- kilpirauhasen liikatoiminnan (kilpirauhasen liikatoiminnan) hoitoon tarkoitetut lääkkeet ja litiumia sisältävät tuotteet, koska tämä lisää ekstrapyramidaalisten häiriöiden todennäköisyyttä ja lisää niiden vakavuutta;
- antikoagulantit (agranulosytoosin kehittyminen, joka ilmenee kliinisesti toistuvina infektiosairauksina, limakalvojen haavaisina vaurioina; sen komplikaatioita ovat toksinen hepatiitti, keuhkokuume, nekroottinen enteropatia).
Lisätietoja käyttöaiheista, vasta-aiheista ja sivuvaikutuksista on näiden lääkkeiden ohjeissa.
